שוורים מטורפים, דינוזאורים של תרנגולת דו-פדאלית, ו-AT-ST-רכובים על המוח הם רק חלק מהאויבים שתפגשו ב- Serious Sam: Siberian Mayhem. Serious Sam היא סדרה שכולה התמודדות עם המוני אויבים עם ארסנל עצום של כלי נשק נפץ, אבל אתה צריך לדעת מה הכלי המתאים לעבודה, וזה אומר להכיר את האויב שלך. יש הרבה אויבים במשחק, אז מיינו אותם לקטגוריות כלליות לצפייה קלה יותר. הנה כל סוגי האויב במהום הסיבירי.
Gto (בינוני)

גנאאר ואויבים אחרים בעלי צורה דומה אינם מאיימים בפני עצמם. הם די איטיים, והם לא מכים חזק. עם זאת, הם מגושמים מספיק כדי לתפוס את סאם לפינה אם אתה לא זהיר. בדרך כלל הם מופיעים בהמוניהם לצד אויבים אחרים וקשוחים יותר, אז אל תחסכו בשליטה בקהל.
אוקטנים (קטנים וגדולים)

אוקטאנינים מגיעים בכמה סוגים שונים. חלקם זורקים פצצות תבערה, חלקם זורקים רימונים וחלקם נושאים רובי לייזר או רובי צלפים - אבל לכולם יש תכונה אחת: הם נשלחים בקלות עם ירייה אחת מרוב הרובים. הם בדרך כלל מספקים תמיכה באש בשדה הקרב עבור יריבים אחרים, מסוכנים יותר. שני החריגים לכלל זה הם הקנאים האוקטאניים והלגיונרים, הדומים לספרטנים ענקיים שיזרזו אתכם תוך הגנה על החזית שלהם, והמפקד האוקטאני, שיתחבא מאחורי מגן אנרגיה תוך כדי ירי שטף של טילים המחפשים סאם.
קמיקזה ערופה (AAAAAA)

אאאאאאאאאאאאאאאאאאאאאא
Kleer Skeletons and Werebulls (בינוני)

שלדי Kleer, ומקבילם החיים Werebulls, הם אויבים בגודל בינוני שבדרך כלל אתה יכול לשמוע לפני שאתה רואה בגלל הרקיעה הרועמת של הפרסות שלהם. הם תמיד יתקפו את סאם בקו ישר, וינסו להאיץ אותך. שלדי Kleer איטיים יותר מ-Werbulls אבל יש להם התקפה מטווחים בצורה של כדור ושרשרת כדי לפצות.
מבערים דרקוניים (גדולים)

מבערים דרקוניים הם סוג אויב חדש לסם רציני. הענקים האלה נושאים אלומות תרמיות תאומות כדי לטאטא את שדה הקרב. יש להם גם ג'טpack, המאפשר להם לתקוף מהאוויר ולהסתובב די בקלות. נשק כבד מומלץ להוריד אותם מרחוק, מכיוון שכאשר הם סוגרים את הפער, הם יתקפו בקליעת אש AoE.
אויבים מעופפים (בכל הגדלים)

הסוג הנפוץ ביותר של אויב מעופף יהיה ה-Combat Drone, אשר מובסים בקלות עם ירייה אחת מרוב כלי הנשק. פחות נפוצים והרבה יותר מעצבנים הם הכלות-המכשפות וההמובורים, שהם אויבים מעופפים שייכנסו ויצאו מהקיום, מה שיקשה מאוד לתקוף אותם. הם בדרך כלל עוצרים לשנייה לפני שהם תוקפים, אז פרקו עם הרובה או הקשת כדי לפגוע בהם לפני שהם מתרחקים. בנוסף, ישנם מסוקי טכנופוליפ, שצריך להביס אותם עם כלי נשק כבדים כמו רקטות או ה-Raygun - אלה ישרו עליך טילים אינסופיים שיכולים לשרוף את הבריאות והשריון שלך מהר מאוד.
קנום וביו-מכנואידים (גדולים)

Khnum הופכים נפוצים יותר ככל שהמשחק מתקדם, והם טנקים דו-פדלים. האויבים האלה סופגים כדורים ורקטות כאילו זה כלום ויכולים להגיב בכדורי אש שננעלים על סם. התקפות התגרות וההטענות שלהם יורידו נתח עצום מבריאותו של סם, אז היו מוכנים להתרחק. ביו-מכנואידים קצת יותר פשוטים להורדה - הליכונים דו-פדלים עם מוח ענק, הסוד להתמודד איתם הוא לירות בהם לפה.